ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ МЕМБРАНОТРОПНЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ (ПРИНЦИП ИССЛЕДОВАНИЯ ПАТОГЕНЕЗА)
М. Е. Вартанян (1971)
Многочисленные исследования, посвященные изучению биологической сущности шизофрении и других эндогенных психозов, несмотря на их широкий размах, не привели пока к решению этой проблемы.
Значительные успехи, достигнутые молекулярной биологией и медицинской генетикой, способствовали интенсивному развитию исследований патогенеза шизофрении. Анализ всей совокупности экспериментальных данных в этой области свидетельствует о множественном характере биологических расстройств при различных формах шизофрении, каждое из которых не является специфическим для болезни в целом. Это многообразие биологических нарушений может быть объяснено участием в их возникновении общих интегративных биологических структур клеточных систем организма. Известно, что одним из таких универсальных образований являются клеточные мембраны, структура и функция которых обеспечивает осуществление важнейших метаболических функций клетки. Что касается нервных клеток, то их мембраны являются основным структурным образованием, посредством которого реализуется специфическая функция нейрона.
Поэтому морфологическая и функциональная сохранность клеточных мембран является обязательным условием нормальной физиологической деятельности клеток нервной системы, в то время как их нарушения (различной степени я локализации) могут привести к весьма разнообразным расстройствам в диапазоне от изменения проводимости до полного выпадения клеточных элементов. Последнее может повлечь за собой весьма серьезные последствия, так как выброс в кровяное русло цито-плазматических белков и, в частности, лизосомальных энзимов может привести к выраженному цитотоксическому эффекту, кроме того, эти же процессы выброса тканевых белков «забарьерных» органов должны привести к иммунному ответу на антигены собственных тканей организма.
Все это послужило основанием для развития исследований по изучению функций мембран в организме больных шизофренией.
В настоящее время достаточно хорошо разработаны методические приемы, позволяющие изучать состояние мембранных образований клеток различных органов. Одним из таких методов является определение активности ряда энзимов и их изоэнзимов в крови, которые в результате нарушенной проницаемости мембран или распада клеток переходят из внутриклеточной среды в общий кровоток. Для некоторых энзимов достоверно установлено количественное распределение спектра их изоэнзимов для различных органов и тканей, что позволяет судить о возможном (органном, тканевом) их происхождении.
В Институте психиатрии АМН СССР в последние годы были проведены исследования по изучению общей активности и спектра изоферментов лактатдегидрогеназы сыворотки крови больных различными формами шизофрении (107 человек), а также больных болезнью Пика (15 чел.) и эпилепсией (13 чел.). В качестве контрольной группы исследуемых были изучены 63 человека психически здоровых в возрасте от 20 до 40 лет. Полученные результаты показывают, что в сыворотке крови больных шизофренией общая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) достоверно повышена (р<0,001) и составляет 338+8,2 ед. мл/мин, по сравнению с контрольной группой обследованных (284+7,7).
Анализ клинико-биологических корреляций в пределах различных форм течения шизофрении обнаружил зависимость общей активности ЛДГ от степени выраженности психопатологических проявлений и прогредиентности болезни.
Наибольшая степень активности была отмечена при злокачественном непрерывном течении шизофрении («ядерная» форма) — 355±13,4 и при периодической шизофрении — 356±32,6. При шубообразных формах течения, а также при вялотекущих формах, протекающих в виде стертых шубов, по этому показателю также были получены достоверные отличия от контрольной группы (соответственно: 352±15,6 и 326±16). Вместе с тем, больные малопрогредиентной формой вялотекущей шизофрении не отличались по уровню общей активности ЛДГ сыворотки от группы психически здоровых лиц.
Таким образом, клинико-биологические корреляции в пределах различных форм течения шизофрении показали, что чем более выражены продуктивные симптомы болезни и чем более прогредиентен патологический процесс развития заболевания, тем выше уровень общей активности ЛДГ сыворотки крови больных. В связи с этим важное значение приобретают результаты, полученные при исследовании группы больных болезнью Пика. Оказалось, что при этом заболевании, характеризующимся достаточно грубым атрофическим процессом в мозге, также обнаруживается высокий уровень общей активности ЛДГ в сыворотке крови (360±7,7). Можно допустить, что это повышение связано с гибелью клеточных элементов нервной ткани и с увеличением уровня внутриклеточных энзимов в общем кровотоке.
Поскольку общая активность ЛДГ сыворотки отражает лишь функцию фермента в целом, то было предпринято изучение его изоферментов, которое позволило выявить более интимные механизмы и закономерности обнаруженного повышения его общей активности.
Известно, что в сыворотке крови человека обычно удается выявить четыре варианта изоферментов ЛДГ, которые получили условное обозначение ЛДГ), ЛДГ2, ЛДГ3 и ЛДГ4 и отличаются друг от друга по своей подвижности на электроэнзимограмме. Количественное соотношение отдельных изоферментов в сыворотке крови здоровых людей представляет относительно постоянную величин.
Проведенные исследования показали, что в сыворотке крови больных шизофренией, эпилепсией и болезнью Пика происходит характерное перераспределение активности различных изоферментов по сравнению с нормой.
Важно отметить, что между изученными тремя заболеваниями (шизофрения, эпилепсия, болезнь Пика) изменения как количественно, так и по своей направленности, достоверно различались. Анализ этих изменений позволяет допустить, что одним из источников повышения активности определенных изоферментов может являться ткань мозга.
Таким образом, на основании приведенных данных можно утверждать, что увеличение общей активности ЛДГ и изменения спектра ее изоферментов обнаруживаются при различных формах шизофрении, свидетельствуя о повышенной проницаемости клеточных мембран у этих больных.
Любопытно, что была установлена четкая позитивная зависимость между периодом времени, прошедшего с момента отмены медикаментозной терапии препаратами фенотиазинового ряда, и возрастанием общей активности ЛДГ сыворотки крови больных. Измерения общей активности ЛДГ сыворотки 8 больных производились дважды: через 2 недели после отмены лечения и через 4 недели. Было установлено, что возрастание активности ЛДГ при втором измерении имело достоверный характер по сравнению с первым. Другими словами, чем длительней период отмены терапии, тем выше активность фермента.
Эти результаты поддерживают предположение о стабилизирующем структуру клеточных мембран действии фенотиазинов. Изложенные данные, связанные с изучением активности ЛДГ у больных шизофренией, поставили вопрос, о причинах повышенной активности фермента. В настоящее время установлено, что структура и функция клеточных мембран находятся под достаточно жестким генетическим контролем, наследственная детерминация которого определяется многими генами.
В связи с этим, представляло интерес выяснить, в какой степени установленный признак повышенной активности ЛДГ у больных шизофренией обнаруживает накопление среди членов семей больных.
Изучение родственников первой степени родства (родители, братья, сестры)» пробандов, страдающих шизофренией, показало, что активность ЛДГ в этой группе лиц достоверно выше, чем в норме. Анализ распределения этого признака среди членов семей больных шизофренией делает более предпочтительной гипотезу доминантного наследования, не связанного с полом.
Таким образом, сопоставление клинико-биологических корреляций с результатами семейных исследований позволяет допустить наличие генетически детерминированных нарушений мембранной проницаемости, характеризующих как непрерывную, так и периодическую форму течения шизофрении.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что нарушение проницаемости клеточных мембран при шизофрении может привести к переходу в общий кровоток внутриклеточных энзимов, в частности ЛДГ, молекулярный вес которой равен 135 000. Естественно, что ряд этих белков при контакте с лимфоидной тканью могут индуцировать иммунный ответ организма. В связи с этим представляется интересным сопоставление приведенных данных по активности ЛДГ с результатами исследования содержания сывороточных комплементсвязывающих антител против тканевых антигенов мозга.
Как было показано ранее в нашей лаборатории, среди родственников больных шизофренией частота встречаемость антител против тканей мозга достоверно выше по сравнению со здоровой популяцией. Рассмотрение накопления этого признака не оставляет сомнения в ток, что оно имеет генетическую природу.
Сопоставление этих двух феноменов показывает, что генетические детерминанты, контролирующие их возникновение, неоднозначны.
В частности было установлено, что антитела с наибольшей частотой обнаруживаются среди больных злокачественной непрерывнотекущей формой шизофрении, В то же время больные периодической формой течения шизофрении не обнаруживали по этому признаку достоверных отличий от здоровой популяции. Сказанное дает основание утверждать, что механизм образования антител к антигенам мозговой ткани связан с наиболее злокачественным течением шизофренического процесса, в отличие от более благоприятного периодического течения заболевания, при котором частота обнаружения антител не отличается от таковой в группе психически здоровых лиц. Изучение родственников этих двух групп пробандов показало, что если родители и сибсы пробандов со злокачественным течением действительно достоверно отличались от контрольной группы по частоте обнаружения антител, то родственники пробандов с периодической формой течения болезни не отличались по тому же феномену от группы психически здоровых лиц.
Таким образом, приведенная выше совокупность фактов позволяет предложить рабочую схему, систематизирующую описанные расстройства при шизофрении.
Первый уровень нарушений, связанный с повышенной мембранной проницаемостью клеток, имеет широкий спектр и кроме двух основных форм шизофрении характерен также и для больных эпилепсией и болезнью Пика. Генетическая детерминация этого феномена в случае шизофрении не вызывает сомнений.
Иные клинико-генетические закономерности выявляются при анализе результатов иммунологического исследования шизофрении. Генетический контроль иммунного ответа при этом заболевании имеет более специфический характер и касается лишь наиболее злокачественной его формы, не затрагивая периодических форм течения. Предполагается, что генетический механизм контроля иммунного ответа при злокачественных непрерывнотекущих формах шизофрении состоит в детерминации клона лимфоидных клеток, ответственных за развитие этого ответа, который определяет хронический характер патологического процесса.
Изложенный подход, основанный на комплексном анализе генетических, клинических и биологических данных, может быть определен как один из принципов изучения патогенеза шизофрении.